肺癌丨EGFR/ALK同时突变，靶向药的疗效及耐药机制

当前，我国肺癌发病率越来越高，晚期肺癌患者的治疗效果也不佳。但是，近十几年，靶向药物的使用给一部分患者带来了生存的巨大获益，使肺癌患者长期生存成为可能。其中EGFR、ALK就是重要的驱动基因，上市药物也比较多。早期研究显示EGFR、ALK是相互排斥的，但后续不断有同时检出的个案报告，一项研究显示这种发生率约1.3%。今天，我们分享关于EGFR/ALK同时变异的治疗以及耐药机制。

研究方法

2009年8月至2011年7月，共纳入118名接受过TKIs治疗的非小细胞肺癌患者。所有患者均为国人，EGFR突变（84名）、ALK重排（23名）和EGFR/ALK同时变异（11名），患者的中位年龄分别为63岁、48岁和59岁。大部分患者不吸烟（84.7%），组织类型为腺癌（98.3%）。

研究结果

EGFR-TKIs治疗

1. ORR：EGFR/ALK同时变异、EGFR突变分别为80%（8/10）VS. 65.5%（55/84），P = 0.57；

2. 中位PFS：EGFR/ALK同时变异、EGFR突变分别为11.2 VS. 13.2个月，P = 0.87；

克唑替尼治疗

1. ORR：EGFR/ALK同时变异、ALK重排分别为40%（2/5）VS. 73.9%（17/23），P = 0.29；

2. 中位PFS：EGFR/ALK同时变异、ALK重排分别为1.9 VS. 6.9个月，P = 0.08；

EGFR突变、ALK重排及EGFR/ALK同时变异的PFS、OS

OS

1. EGFR突变、ALK重排及EGFR/ALK同时变异患者的中位OS分别为21.3、23.7和18.5个月（P= 0.06）；EGFR突变和EGFR/ALK同时变异患者的OS无统计学差异，不过ALK重排和EGFR/ALK同时变异患者的OS有统计学差异（P=0.03）。

2. 11位EGFR/ALK同时变异患者中10位均接受一线EGFR-TKI治疗，其中9位效果较好且获得更长的生存时间，但1位疾病进展，PFS较短。（先接受EGFR–TKIs治疗之后ALK-TKIs，生存获益小）

左图：11名同时变异患者化疗或TKI对OS的贡献

右图：5名同时变异患者2种TKIs对OS的贡献

3. 5名患者接受了两种TKIs，4名患者接受了一线EGFR-TKIs，其中3名患者有临床益处并延长了生存期，但没有从随后的TKIs中获益；其中1名，先接受ALK-TKIs治疗之后EGFR–TKIs，生存获益亦小。

TKI耐药的潜在机制

患者一：接受一线厄洛替尼治疗9个月，疗效评价为PR；进展后，接受厄洛替尼间插化疗治疗8个月，疗效评价为SD；之后患者接受克唑替尼治疗，2个月后疾病进展，并再次活检提示：EGFR 19del、T790M突变，ALK重排（-）。P-EGFR水平降低，P-ALK水平增高，且克唑替尼治疗耐药后，P-EGFR水平较P-ALK高。EGFR T790M突变与厄洛替尼耐药有关，P-EGFR水平高于P-ALK可能是克唑替尼的耐药结果。

患者一：克唑替尼治疗后的改变

患者二：经EGFR-TKI治疗不同部位基因突变改变

患者二：接受厄洛替尼治疗13个月，出现无症状性的缓慢进展，因此继续服用厄洛替尼7个月直到病情进展。CT扫描发现左上肺叶和右主支气管有新的病变，楔形切除左上叶发现为肺腺癌，EGFR 19del、T790M突变。2周后，患者接受支气管镜检查，结果显示肺腺癌合并小细胞肺癌，伴EGFR19del，前后两个病灶ALK重排均为阴性。P-EGFR从最初的高水平下降，但P-ALK水平高于厄洛替尼治疗前，且耐药P-ALK水平高于P-EGFR。EGFR T790M突变、腺癌向小细胞肺癌的病理转化以及相对高水平的P-ALK是EGFR-TKIs耐药的分子机制。

 EGFR/ALK同时变异患者经TKI治疗后蛋白表达改变

A.厄洛替尼耐药后，P-EGFR水平高于P-ALK B.克唑替尼耐药后，P-EGFR水平高于P-ALK

C. EGFR-TKI治疗前，P-EGFR水平高于P-ALK D. 厄洛替尼耐药后，P-ALK水平高于P-EGFR

小    结

这是首次关于EGFR/ALK同时变异患者经过靶向治疗后的OS以及耐药分子机制的研究。

本研究局限性：1. 这是一项回顾性的、单中心的研究，不能准确地反映出EGFR/ALK同时变异人群的总体情况；2. 研究患者人数少；3. 缺乏足够的活检样本对TKI耐药机制的研究。不过总的来说，对于EGFR/ALK同时变异的晚期NSCLC患者，一线EGFR -TKI可能是合理的治疗方案，是否持续或联合克唑替尼治疗应由ALK重排状态和P-EGFR、P-ALK的相对表达水平来指导，希望后续有更多相关研究。

长三角肺癌协作组

为了推动肺癌规范化诊治及创新研究，2019年12月底，由上海交通大学附属胸科医院、东部战区总医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院等40余家来自江、浙、沪、赣、闽地区的医疗机构，共同成立“长三角肺癌协作组”。上海交通大学附属胸科医院肿瘤科陆舜教授说，临床医学的进步往往离不开创新研究，而在肺癌诊治领域中，依然有很多问题亟待解决，其中就包括对非小细胞肺癌和小细胞肺癌的研究。成立协作组的目的，是通过设计、开展肺癌研究领域的多中心临床试验及转化研究，特殊病例多中心会诊等，为肺癌临床实践提供高级别的循证医学证据，促进长三角地区肺癌的诊疗、转化研究的创新性及前沿性，提高东部地区肺癌的诊治水平和国际影响力。

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